مسیر پلی آف اروپا خلاف ادوار گذشته به صورت یک پلی آف رفت و برگشت برگزار نمی شود و تیم ها در این دوره نسبت به گذشته مسیر به مراتب سخت تری دارند. دوازده تیم حاضر در پلی آف، به سه گروه چهار تیمی تقسیم می شوند اما به صورت گروهی با یکدیگر مسابقه نمی دهند. در هر گروه، مسابقات به شکل چهارجانبه حذفی و با تک بازی برگزار می شود. تیم های پیروز تک بازی نیمه نهایی در گروه های سه گانه، راهی فینال تک حذفی می شوند و هر تیمی که فینال را ببرد، به جام جهانی 2022 راه می یابد. این اولین باری است که پلی آف اروپا با چنین فرمت پیچیده ای برگزار می شود.
پلی آف مسیر A از دو نیمه نهایی بازی شماره یک و بازی شماره دو تشکیل شده که برنده این بازی ها به فینال A می رسند. پلی آف مسیر B از دو نیمه نهایی بازی شماره سه و بازی شماره چهار تشکیل شده که برنده این بازی ها به فینال B راه می یابند و پلی آف مسیر C نیز از دو نیمه نهایی بازی شماره پنج و بازی شماره شش تشکیل شده که برنده شان به فینال C می رسد. برنده هر فینال نیز راهی جام جهانی خواهد شد. میزبان فینال های A, B و C از طریق قرعه کشی مشخص می شود.